En 2011 fue nominado por Claudio Borghi para disputar la Copa América realizada en Argentina siendo esta además su primera Copa América. Diego Simeone tiene 4 títulos (2 Copas América, 1 Copa FIFA Confederaciones, uniforme estados unidos 2022 1 Copa Artemio Franchi). En julio de 2007, un documento de la FIFA publicando regulaciones para el Mundial de 2010 finalmente estableció que la camiseta número 1 debía ser oficialmente otorgada a un portero. Su equipo finalizó el Torneo Apertura en la 11º posición con 7 partidos ganados, camiseta de estado unidos 2022 6 empatados y 6 perdidos.
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Se convirtió en la caída más grande del equipo nacional desde el 6-1 del Mundial 1958 ante Checoslovaquia, y su peor derrota como local. En la décima fecha el día 15 de octubre de 2008, enfrentaron a Argentina en el Estadio Nacional Julio Martínez Pradanos de Santiago de Chile, y Medel fue pieza clave en el histórico triunfo sobre los argentinos ya que al minuto 35′ corrió hasta casi el final de la cancha por la banda derecha (tras pase de Carlos Carmona) para centrar a ras de césped dentro del área para que su compañero Fabián Orellana marcase el único e histórico gol de la victoria por 1-0, siendo esta la primera victoria de Chile ante Argentina en eliminatorias mundialistas.